Родился в Туле в семье протоиерея.
Окончил Тульскую духовную семинарию по первому разряду. В 1844 году окончил Московскую духовную академию.
24 июня 1844 года пострижен в монашество, 20 июля рукоположён во иеродиакона, а 6 августа того же года рукоположён во иеромонаха и 30 октября определён бакалавром Московской духовной академии.
За диссертацию «О поминовении усопших» 25 октября 1845 года утверждён в степени магистра богословия.
С 23 апреля 1848 года — инспектор Московской духовной академии.
15 января 1850 года возведён в сан архимандрита.
С 20 марта 1851 года — экстраординарный профессор по православному и Пастырскому богословию.
С 4 октября 1857 года — ректор Московской духовной академии.
С 18 апреля 1858 года — настоятель Высокопетровского монастыря, а с 8 августа 1859 года — настоятель Заиконоспасского монастыря.
1 января 1861 года хиротонисан во епископа Курского и Белгородского.
С 11 января 1880 года — архиепископ Казанский и Свияжский.
Только в середине февраля архиепископ Сергий прибыл в Казань, а уже 2 мая отбыл в Санкт-Петербург, для присутствия в Синоде.
С 21 августа 1882 года — архиепископ Кишинёвский и Хотинский.
С 1883 года — почётный член Казанской духовной академии. С 1884 года — почетный член Московской духовной академии.
9 апреля 1889 года награждён бриллиантовым крестом для ношения на клобуке.
С 12 января 1891 года — архиепископ Херсонский и Одесский.
14 мая 1896 года награждён бриллиантовым крестом для ношения на митре.
С 15 мая 1893 года — член священного Синода.
С 9 августа 1893 года — митрополит Московский и Коломенский и Свято-Троицкой Лавры — священно-архимандрит.
Скончался 11 февраля 1898 года в Санкт-Петербурге. Отпевание совершено в Чудовом монастыре 14 февраля. Погребен в склепе Успенского собора Троице-Сергиевой лавры.
По воспоминаниям современников, «архипастырь любил кроткий, молчаливый дух: все свои подвиги скрывал в тайниках своего сердца, которое не терпело никаких внешних выражений славы и похвал, даже в делах достойных похвалы. Он любил монашество, но разрешал пострижение в монашество с большой осторожностью: тридцать лет, и ни одним месяцем меньше. О послушании его нечего говорить: всем широко известна его преданность закону. Верный хранитель заветов мудрого приснопамятного святителя Филарета.
Внешность митрополита Сергия была величественная, импозантная. Взгляд его был ласковый, душу согревающий».
