Исследование о влиянии мифепристона на плод при остановленном аборте

Исследование о влиянии мифепристона на плод при остановленном аборте

(4 голоса5.0 из 5)

Авто­ры:

Джордж Дел­га­до (George Delgado) * врач,

Сти­вен Дж. Кондли (Steven J. Condly) ** док­тор философии,

Мэри Дэвен­порт (Mary Davenport) *** врач, магистр есте­стве­ных наук,

Тхи­да­рат Тин­на­корн­сри­суф­ап (Thidarat Tinnakornsrisuphap) **** док­тор философии,

Джо­на­тан Мэк (Jonathan Mack) ***** док­тор философии,

Веро­ни­ка Хаув (Veronica Khauv), бака­лавр есте­стве­ных наук,

Пол С. Жу (Paul S. Zhou)

АННОТАЦИЯ:

Пред­по­сыл­ки иссле­до­ва­ния: неко­то­рые жен­щи­ны, уже при­няв­шие мифе­при­стон для пре­ры­ва­ния бере­мен­но­сти, анта­го­нист про­ге­сте­ро­но­вых рецеп­то­ров, пере­ду­мы­ва­ют делать аборт и жела­ют оста­но­вить про­цесс меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та. В меди­цин­ской лите­ра­ту­ре пред­став­ле­ны все­го две ста­тьи, доку­мен­ти­ру­ю­щие отме­ну дей­ствия мифепристона.

Цели иссле­до­ва­ния: мы пред­став­ля­ем и ана­ли­зи­ру­ем серию слу­ча­ев, в кото­рых жен­щи­ны пыта­лись оста­но­вить дей­ствие мифе­при­сто­на с помо­щью про­ге­сте­ро­на для того, что­бы уста­но­вить воз­мож­ность и без­опас­ность оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на при при­ме­не­нии про­ге­сте­ро­на. Кро­ме того, мы срав­ни­ва­ем раз­лич­ные схе­мы назна­че­ния про­ге­сте­ро­на, что­бы опре­де­лить их отно­си­тель­ную эффективность.

Мето­ды иссле­до­ва­ния: ретро­спек­тив­ный ана­лиз кли­ни­че­ских дан­ных 754 паци­ен­ток, кото­рые реши­ли попы­тать­ся оста­но­вить про­цесс меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та после при­ня­тия мифе­при­сто­на, но до при­е­ма вто­ро­го пре­па­ра­та соглас­но инструк­ции, мизо­про­сто­ла. Мы изу­ча­ли паци­ен­ток, полу­чив­ших про­ге­сте­рон с целью оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на, и про­ве­ли ста­ти­сти­че­ский ана­лиз для опре­де­ле­ния эффек­тив­но­сти раз­лич­ных про­це­дур по срав­не­нию с кон­троль­ным уров­нем выжи­ва­е­мо­сти эмбри­о­нов после при­ме­не­ния мифе­при­сто­на, опи­сан­но­го в спе­ци­аль­ной литературе.

Резуль­та­ты иссле­до­ва­ния: внут­ри­мы­шеч­ное вве­де­ние про­ге­сте­ро­на и высо­кие дозы при ораль­ном при­ме­не­нии про­ге­сте­ро­на пока­за­ли наи­боль­шую эффек­тив­ность с пока­за­те­ля­ми отме­ны в 64% (P-уро­вень < 0,001) и 68% (P< 0,001) соот­вет­ствен­но. Явно­го роста рис­ков раз­ви­тия врож­дён­ных поро­ков не наблюдалось.

_________

*Steno Institute, San Deigo, California; 

**Department of Behavioral Sciences and Leadership, United States Military Academy, West Point, NY.

***Magnificat Maternal Health Program, Nigeria.

****Adjunct Clinical Associate Professor, Hahn School of Nursing and Health Science, University of San Diego.

*****Associate Clinical Professor, Hahn School of Nursing and Health Science, University of San Diego.

Вывод:Оста­нов­ка дей­ствия мифе­при­сто­на при при­ме­не­нии про­ге­сте­ро­на явля­ет­ся без­опас­ной и эффективной.

Введение

Меди­ка­мен­тоз­ный аборт с помо­щью мифе­при­сто­на стал досту­пен в Соеди­нён­ных Шта­тах с 2000 года. В 2014 году меди­ка­мен­тоз­ные абор­ты соста­ви­ли 31% от искус­ствен­ных абор­тов, про­ве­ден­ных вне боль­ниц (1). Неко­то­рые жен­щи­ны пыта­ют­ся оста­но­вить про­цесс меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та после при­ме­не­ния мифе­при­сто­на, но до при­е­ма мизо­про­сто­ла, и инте­ре­су­ют­ся воз­мож­но­стью оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на (2).

Новая схе­ма меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та, допу­щен­ная к при­ме­не­нию в США в 2016 году, вклю­ча­ет одно­крат­ное перо­раль­ное при­ме­не­ние 200 мг мифе­при­сто­на, что при­во­дит к гибе­ли эмбри­о­на или пло­да, с после­ду­ю­щим одно­крат­ным перо­раль­ным при­ме­не­ни­ем 800 мкг мизо­про­сто­ла через 24−48 часов, что сти­му­ли­ру­ет сокра­ще­ние мио­мет­рия. Ука­зан­ная схе­ма раз­ре­ше­на в срок до 70 дней после пер­во­го дня послед­ней мен­стру­а­ции (3). Мизо­про­стол был вклю­чен в схе­му, посколь­ку при­ме­не­ние толь­ко мифе­при­сто­на при­во­дит к непол­но­му абор­ту в 20−40% слу­ча­ев (4).

Фар­ма­ко­ло­ги­че­ские свойства

Мифе­при­стон явля­ет­ся кон­ку­рент­ным анта­го­ни­стом про­ге­сте­ро­на на уровне про­ге­сте­ро­но­вых рецеп­то­ров (ПР). Он свя­зы­ва­ет­ся с ПР в два раза силь­нее чем про­ге­сте­рон (5). Мифе­при­стон акти­вен при перо­раль­ном при­е­ме с уров­нем вса­сы­ва­е­мо­сти око­ло 70%, но его био­до­ступ­ность сокра­ща­ет­ся до при­мер­но 40% из-за пре­си­стем­но­го мета­бо­лиз­ма (6).

Деме­ти­ли­ро­ва­ние и гид­рок­си­ли­ро­ва­ние ката­ли­зи­ру­ют­ся цито­хро­мом P450 3А4 (CYP3A4); три мета­бо­ли­та сохра­ня­ют био­ло­ги­че­скую актив­ность. Пери­од полу­вы­ве­де­ния мифе­при­сто­на состав­ля­ет от 18 до 25 часов. Мифе­при­стон и его мета­бо­ли­ты могут опре­де­лять­ся в орга­низ­ме до 72 часов после при­е­ма (5). Пери­од полу­вы­ве­де­ния про­ге­сте­ро­на длин­нее, от 25 до 55 часов (6, 7).

Дей­ствие мифепристона

Бло­ки­руя про­ге­сте­ро­но­вые рецеп­то­ры, мифе­при­стон вызы­ва­ет отде­ле­ние деци­ду­аль­ной обо­лоч­ки от тро­фоб­ла­ста. Это сни­жа­ет снаб­же­ние эмбри­о­на или пло­да кис­ло­ро­дом и пита­тель­ны­ми веще­ства­ми из кро­во­то­ка мате­ри, и это явля­ет­ся основ­ным эмбрио­цид­ным и абор­тив­ным дей­стви­ем мифе­при­сто­на (4, 8, 9).

Поми­мо ука­зан­но­го основ­но­го эффек­та, мифе­при­стон вызы­ва­ет раз­мяг­че­ние и рас­ши­ре­ние шей­ки мат­ки (4). Это при­во­дит к сокра­ще­нию мио­мет­рия, повы­ше­нию чув­стви­тель­но­сти мио­мет­рия к про­ста­глан­ди­нам (4, 10) и рас­тор­ма­жи­ва­нию син­те­за про­ста­глан­ди­нов в мио­мет­рии (11).

Про­ге­сте­рон ока­зы­ва­ет само­ре­гу­ли­ру­ю­щее дей­ствие на син­тез про­ге­сте­ро­на в жёл­том теле. Бло­ки­ро­ва­ние про­ге­сте­ро­но­вых рецеп­то­ров мифе­при­сто­ном сни­жа­ет сек­ре­цию про­ге­сте­ро­на жёл­тым телом (12).

Обос­но­ва­ние исполь­зо­ва­ния про­ге­сте­ро­на для оста­нов­ки дей­ствия мифепристона

Мифе­при­стон явля­ет­ся кон­ку­рент­ным инги­би­то­ром про­ге­сте­ро­но­вых рецеп­то­ров. Извест­но, что аго­низм и анта­го­низм рецеп­то­ров явля­ют­ся состав­ля­ю­щи­ми дина­ми­че­ско­го про­цес­са, на кото­рый воз­мож­но вли­ять посред­ством изме­не­ния кон­цен­тра­ций аго­ни­ста и анта­го­ни­ста. Сле­до­ва­тель­но, био­ло­ги­че­ски целе­со­об­раз­на сти­му­ля­ция аго­ни­сти­че­ско­го дей­ствия про­ге­сте­ро­на и ослаб­ле­ние абор­тив­но­го дей­ствия мифе­при­сто­на путем повы­ше­ния уров­ня про­ге­сте­ро­на у бере­мен­ной жен­щи­ны с помо­щью вве­де­ния допол­ни­тель­ных доз прогестерона.

Испы­та­ния на животных

Иссле­до­ва­ние, про­ве­ден­ное в Япо­нии на кры­сах, предо­став­ля­ет фун­да­мен­таль­ное науч­ное дока­за­тель­ство спо­соб­но­сти про­ге­сте­ро­на ней­тра­ли­зо­вы­вать дей­ствие мифе­при­сто­на. В ука­зан­ном экс­пе­ри­мен­те одной груп­пе бере­мен­ных крыс был дан мифе­при­стон, а дру­гой груп­пе − мифе­при­стон и про­ге­сте­рон. В груп­пе, полу­чив­шей толь­ко мифе­при­стон, выжи­ли все­го 33% дете­ны­шей. В груп­пе, полу­чив­шей мифе­при­стон и про­ге­сте­рон, выжи­ли 100% дете­ны­шей. Кро­ме того, в пер­вой груп­пе про­изо­шли харак­тер­ные изме­не­ния в мио­мет­рии и яич­ни­ках; а в груп­пе, полу­чив­шей ука­зан­ную ком­би­на­цию пре­па­ра­тов, таких изме­не­ний не наблю­да­лось (13).

Ран­ние иссле­до­ва­ния мифе­при­сто­на о сохра­ня­ю­щих­ся беременностях

Когда мифе­при­стон пер­во­на­чаль­но изу­чал­ся как абор­тив­ное сред­ство, мизо­про­стол не вхо­дил в схе­му. В 1980‑х гг., хотя иссле­до­ва­те­ли и опре­де­ли­ли, что мифе­при­стон эффек­ти­вен как абор­тив­ное сред­ство, тем не менее, они пола­га­ли, что необ­хо­ди­мо допол­ни­тель­ное исполь­зо­ва­ние ана­ло­га про­ста­глан­ди­на для дости­же­ния необ­хо­ди­мо­го уров­ня очи­ще­ния мат­ки (4). Мы долж­ны под­черк­нуть, что непол­ным абор­том счи­та­ет­ся непол­ное очи­ще­ние мат­ки (14). Выжи­ва­ние эмбри­о­на или пло­да не подразумевается.

Пер­вые иссле­до­ва­ния так­же уста­но­ви­ли, что неко­то­рые эмбри­о­ны выжи­ва­ли после при­ме­не­ния мифе­при­сто­на. Болье, глав­ный раз­ра­бот­чик дан­но­го пре­па­ра­та, заявил, что на сро­ках от 4 до 7 недель про­цент эффек­тив­но­сти схе­мы при­е­ма соста­вил око­ло 70% пол­ных абор­тов, 20% непол­ных абор­тов и 10% про­дол­жа­ю­щих­ся бере­мен­но­стей (т.е. под­ра­зу­ме­ва­лось выжи­ва­ние эмбри­о­на). Для аку­шер­ских сро­ков в 8−10 недель соот­вет­ству­ю­щие пока­за­те­ли соста­ви­ли 50% пол­ных абор­тов, 35% непол­ных абор­тов и 15% выжив­ших эмбри­о­нов (15).

В 2015 году Гросс­ман и др. опуб­ли­ко­ва­ли обзор пер­вой серии иссле­до­ва­ний оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на с помо­щью про­ге­сте­ро­на, а так­же 13 иссле­до­ва­ний 1980‑х гг., рас­смат­ри­ва­ю­щих про­дол­жа­ю­щи­е­ся бере­мен­но­сти после при­ме­не­ния мифе­при­сто­на. Опи­ра­ясь на ука­зан­ный высо­кий уро­вень про­дол­жа­ю­щих­ся бере­мен­но­стей в неко­то­рых из этих ста­рых иссле­до­ва­ний, авто­ры при­шли к заклю­че­нию о недо­ста­точ­но­сти дан­ных для дока­за­тель­ства повы­ше­ния уров­ня выжи­ва­е­мо­сти эмбри­о­нов при про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии сверх выжи­да­тель­ной так­ти­ки (16). Одна­ко, более деталь­ное изу­че­ние этих иссле­до­ва­ний, ссы­ла­ю­щих­ся на высо­кий уро­вень про­дол­жа­ю­щих­ся бере­мен­но­стей, выяви­ло неадек­ват­ные кри­те­рии диа­гно­сти­ки про­дол­жа­ю­щих­ся бере­мен­но­стей. Мно­гие иссле­до­ва­те­ли фоку­си­ро­ва­лись на оцен­ке эффек­тив­но­сти пре­па­ра­та, обес­пе­чи­ва­ю­щей пол­ное опо­рож­не­ние мат­ки, и не отде­ля­ли несо­сто­яв­ший­ся аборт или непол­ный аборт от про­дол­жа­ю­щей­ся бере­мен­но­сти (выжи­ва­ния эмбри­о­на или пло­да) (17). Толь­ко восемь цити­ру­е­мых Гросс­ма­ном иссле­до­ва­ний обла­да­ют кри­те­ри­я­ми, доста­точ­ны­ми для опре­де­ле­ния выжи­ва­ния эмбри­о­на, и пока­зы­ва­ют уро­вень про­дол­жа­ю­щих­ся бере­мен­но­стей в 8−25% (17).

Недав­ний обзор уста­но­вил, что в 18 из 30 ста­тей, иссле­ду­ю­щих мифе­при­сто­но­вую моно­те­ра­пию, есть адек­ват­ные кри­те­рии выжи­ва­ния эмбри­о­на (17). После исклю­че­ния дуб­ли­ру­ю­щих­ся пуб­ли­ка­ций были выяв­ле­ны 12 иссле­до­ва­ний, в кото­рых в кон­це иссле­до­ва­ния исполь­зо­ва­лось после­ду­ю­щее уль­тра­зву­ко­вое обсле­до­ва­ние для раз­ли­че­ния непол­но­го или несо­сто­яв­ше­го­ся абор­та и выжи­ва­ния эмбри­о­на. Сред­ний про­цент эмбри­о­нов, выжив­ших после при­ме­не­ния мифе­при­сто­на, соста­вил по всем иссле­до­ва­ни­ям 12,6% (17). Разо­вая доза в 600 мг в пяти иссле­до­ва­ни­ях на ран­них аку­шер­ских сро­ках в 42−49 дней у 493 жен­щин пока­за­ла выжи­ва­ние эмбри­о­нов в 9,4−17,1% слу­ча­ев (17, 18, 19, 20, 21). В трёх иссле­до­ва­ни­ях у жен­щин с аку­шер­ским сро­ком бере­мен­но­сти < 49 дней, исполь­зо­вав­ших пре­иму­ще­ствен­но теку­щие дозы в 200−300 мг, отме­чен уро­вень выжи­ва­ния эмбри­о­нов в 10−23,3% (19, 22, 23, 24). Четы­ре иссле­до­ва­ния, в кото­рых при­ня­ли уча­стие 83 жен­щи­ны, вклю­ча­ли аку­шер­ские сро­ки бере­мен­но­сти до 70 дней, еже­днев­ные дозы в 100−200 мг, и сум­мар­ные дозы в 400−800 мг; в трёх из дан­ных четы­рех иссле­до­ва­ний выжи­ва­ние эмбри­о­нов соста­ви­ло <25% (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31).

Методы

Дан­ное иссле­до­ва­ние пред­став­ля­ет собой ретро­спек­тив­ный ана­лиз кли­ни­че­ских дан­ных о груп­пе бере­мен­ных жен­щин, кото­рые при­ня­ли про­ге­сте­рон что­бы попы­тать­ся оста­но­вить дей­ствие мифе­при­сто­нам. Дан­ное иссле­до­ва­ние было рас­смот­ре­но и одоб­ре­но локаль­ным эти­че­ским коми­те­том. Веду­щий автор соби­рал кли­ни­че­ские дан­ные из раз­ных кли­ник в Соеди­нён­ных Шта­тах и в несколь­ких дру­гих стра­нах для сравнения.

Объ­ек­та­ми иссле­до­ва­ния высту­па­ли бере­мен­ные жен­щи­ны, при­няв­шие мифе­при­стон, но ещё не при­няв­шие мизо­про­стол, и заин­те­ре­со­ван­ные в отмене его дей­ствия. Жен­щи­ны зво­ни­ли мед­сест­рам или асси­стен­ту вра­ча на инфор­ма­ци­он­ную горя­чую линию, име­ю­щую инфор­ма­ци­он­ный интер­нет-сайт. После полу­че­ния инфор­ма­ции о про­цес­се отме­ны дей­ствия мифе­при­сто­на те жен­щи­ны, кото­рые реши­ли оста­но­вить дей­ствие мифе­при­сто­на, были направ­ле­ны к вра­чам и мед­ра­бот­ни­кам сред­не­го зве­на в рай­оне про­жи­ва­ния для лече­ния. Все жен­щи­ны дали пись­мен­ное инфор­ми­ро­ван­ное согла­сие на лече­ние, кото­рое вклю­ча­ло раз­ре­ше­ние на сбор и обра­бот­ку их дан­ных. Дан­ные были собра­ны непо­сред­ствен­но от самих жен­щин и их леча­щих врачей.

Собран­ные дан­ные вклю­ча­ют в себя аку­шер­ский срок на момент при­е­ма мифе­при­сто­на, спо­соб приема/введения про­ге­сте­ро­на, коли­че­ство при­ня­то­го про­ге­сте­ро­на, слу­чаи врож­дён­ных поро­ков раз­ви­тия и слу­чаи преж­де­вре­мен­ных родов. Про­ге­сте­рон при­ме­нял­ся по раз­ным схе­мам 325 раз­лич­ны­ми меди­цин­ски­ми работ­ни­ка­ми, лечив­ши­ми ука­зан­ных жен­щин. При­ме­ня­лись сле­ду­ю­щие спо­со­бы приема/введения про­ге­сте­ро­на: внут­ри­мы­шеч­ные инъ­ек­ции мас­ля­но­го рас­тво­ра про­ге­сте­ро­на, ораль­ный при­ем мик­ро­ни­зи­ро­ван­но­го про­ге­сте­ро­на, ваги­наль­ное при­ме­не­ние мик­ро­ни­зи­ро­ван­ных кап­сул про­ге­сте­ро­на для ораль­но­го при­ме­не­ния, мик­ро­ни­зи­ро­ван­ный про­ге­сте­рон в виде ваги­наль­ных суп­по­зи­то­рий, ваги­наль­ный про­ге­сте­ро­но­вый гель и про­ге­сте­ро­но­вые ваги­наль­ные суппозитории.

В каче­стве кон­тро­ля нами выбран уро­вень выжи­ва­е­мо­сти эмбри­о­на или пло­да в 25% в слу­чае при­е­ма толь­ко мифе­при­сто­на, посколь­ку дан­ный пока­за­тель нахо­дит­ся в верх­них гра­ни­цах уров­ней выжи­ва­е­мо­сти после мифе­при­сто­на и бли­зок к 23%-му уров­ню выжи­ва­е­мо­сти в одном из пер­вых иссле­до­ва­ний, исполь­зо­вав­шем одно­крат­ный при­ем дозы в 200 мг, в то вре­мя реко­мен­до­ван­ной для меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та (17).

Насто­я­щее иссле­до­ва­ние пред­на­зна­че­но для опре­де­ле­ния тех спо­со­бов лече­ния про­ге­сте­ро­ном, при­ме­нен­ные леча­щи­ми вра­ча­ми для жен­щин, жела­ю­щих оста­но­вить дей­ствие мифе­при­сто­на, кото­рые про­де­мон­стри­ро­ва­ли эффек­тив­ность, пре­вы­ша­ю­щую 25%-й уро­вень выжи­ва­е­мо­сти эмбри­о­нов. Кро­ме того, насто­я­щее иссле­до­ва­ние срав­ни­ва­ет отно­си­тель­ную эффек­тив­ность раз­лич­ных схем лече­ния с ретро­спек­тив­ны­ми кон­троль­ны­ми показателями.

Результаты исследования

С 24 июня 2012 по 21 июня 2016 на горя­чую линию посту­пи­ло 1668 звон­ков от жен­щин, при­няв­ших мифе­при­стон и жела­ю­щих оста­но­вить его дей­ствие. Семь­сот пять­де­сят четы­ре из них (45%) фак­ти­че­ски нача­ли про­ге­сте­ро­но­вую терапию.

Жен­щи­ны были вклю­че­ны в иссле­до­ва­ние, если после при­е­ма мифе­при­сто­на про­шло не более 72 часов и не было при­е­ма мизо­про­сто­ла; 38 жен­щин (5%) не соот­вет­ство­ва­ли дан­ным кри­те­ри­ям. Из жен­щин, начав­ших про­ге­сте­ро­но­вую тера­пию и соот­вет­ству­ю­щих кри­те­ри­ям вклю­че­ния, 116 (15,4%) выпа­ли из-под наблю­де­ния до окон­ча­ния иссле­до­ва­ния. Из них у 112 (14,9%) аку­шер­ский срок бере­мен­но­сти на момент ухо­да из-под наблю­де­ния состав­лял менее 20 недель и тако­вые были исклю­че­ны из ана­ли­за. Четы­ре жен­щи­ны (0,5%) сохра­ни­ли бере­мен­ность с жиз­не­спо­соб­ным пло­дом, но вышли из-под наблю­де­ния с аку­шер­ским сро­ком более 20 недель и были вклю­че­ны в ана­лиз как успеш­но оста­но­вив­шие дей­ствие мифепристона.

Пять­де­сят семь жен­щин (7,6%) уже после нача­ла про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии сно­ва пере­ду­ма­ли и либо при­ня­ли мизо­про­стол для завер­ше­ния меди­ка­мен­тоз­но­го абор­та, либо сде­ла­ли хирур­ги­че­ский аборт. Из ука­зан­ных 57 жен­щин, 39 (5,2%) завер­ши­ли меди­ка­мен­тоз­ный аборт с помо­щью мизо­про­сто­ла, семь (0,9%) сде­ла­ли хирур­ги­че­ский аборт и 11 (1,5%) завер­ши­ли аборт, не ука­зав спо­со­ба. Тако­вые не были вклю­че­ны в ана­лиз, посколь­ку выбра­ли не про­дол­жать попыт­ку отме­ны дей­ствия мифе­при­сто­на (См. Рис.1).

Жен­щи­ны, родив­шие ребен­ка после про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии или вышед­шие из-под наблю­де­ния на аку­шер­ском сро­ке более 20 недель, счи­та­лись успеш­но оста­но­вив­ши­ми меди­ка­мен­тоз­ный аборт, посколь­ку любое пре­ры­ва­ние бере­мен­но­сти на аку­шер­ском сро­ке более 20 недель не может счи­тать­ся свя­зан­ным с при­ме­не­ни­ем мифе­при­сто­на на ран­них сро­ках бере­мен­но­сти. Ана­лиз дан­ных про­ве­ден с исполь­зо­ва­ни­ем Про­вер­ки Ста­ти­сти­че­ской Гипо­те­зы на части населения.

После всех исклю­че­ний оста­лось 547 паци­ен­ток, про­шед­ших про­ге­сте­ро­но­вую тера­пию, с при­год­ны­ми для ана­ли­за дан­ны­ми. Из них 257 бере­мен­но­стей закон­чи­лись рода­ми (47%). Ещё четы­ре сохра­ни­ли бере­мен­ность с жиз­не­спо­соб­ным пло­дом, но вышли из-под наблю­де­ния на аку­шер­ском сро­ке более 20 недель (0,7%). Общая часто­та успеш­ной оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на соста­ви­ла 48%.

Самая высо­кая часто­та оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на была выяв­ле­на в двух под­груп­пах. Полу­чив­шие первую дозу про­ге­сте­ро­на внут­ри­мы­шеч­но (ВМ) или полу­чив­шие толь­ко ВМ про­ге­сте­рон пока­за­ли часто­ту купи­ро­ва­ния дей­ствия мифе­при­сто­на в 64%. Одна жен­щи­на в дан­ной груп­пе полу­чи­ла недо­ку­мен­ти­ро­ван­ное коли­че­ство инъ­ек­ций. Под­груп­па, полу­чив­шая высо­кие дозы про­ге­сте­ро­на перо­раль­но, 400 мг два­жды в день в тече­ние трёх дней, затем 400 мг раз в день до кон­ца пер­во­го три­мест­ра, пока­за­ла уро­вень купи­ро­ва­ния дей­ствия мифе­при­сто­на в 68%, что сход­но с ВМ груп­пой. Дан­ные уров­ни выжи­ва­е­мо­сти зна­чи­тель­но отли­ча­ют­ся от опуб­ли­ко­ван­но­го уров­ня выжи­ва­е­мо­сти пло­да или эмбри­о­на в 25% при отсут­ствии лече­ния (17), дан­ный уро­вень исполь­зо­ван в каче­стве кон­тро­ля (см. Табл.1).

Аку­шер­ский срок бере­мен­но­сти на момент нача­ла при­е­ма про­ге­сте­ро­на был напря­мую свя­зан с успеш­но­стью оста­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на (см. Табл. 2). Это неуди­ви­тель­но, посколь­ку эмбрио­цид­ное и абор­тив­ное дей­ствия мифе­при­сто­на сни­жа­ет­ся по мере уве­ли­че­ния аку­шер­ско­го сро­ка бере­мен­но­сти (33).

Свя­зи меж­ду воз­рас­том жен­щи­ны и уров­нем купи­ро­ва­ния дей­ствия мифе­при­сто­на не уста­нов­ле­но. В выбор­ке запи­сей, ука­зы­ва­ю­щих интер­ва­лы вре­ме­ни, вре­мя меж­ду при­е­мом мифе­при­сто­на и пер­вой дозой про­ге­сте­ро­на не явля­ет­ся ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мым по срав­не­нию с пока­за­те­лем успеш­но­сти ост­нов­ки дей­ствия мифе­при­сто­на, пред­при­ня­то­го в тече­ние 72 часов после при­е­ма мифепристона.

Врож­дён­ные поро­ки развития

Было заре­ги­стри­ро­ва­но семь слу­ча­ев врож­дён­ных поро­ков раз­ви­тия сре­ди жен­щин, оста­но­вив­ших дей­ствие мифе­при­сто­на и наблю­дав­ших­ся после родов, что соста­ви­ло 7 слу­ча­ев из 257 (2,7%) (см. Табл. 3). Это экви­ва­лент­но часто­те врож­дён­ных поро­ков раз­ви­тия сре­ди насе­ле­ния в целом − око­ло 3% (34) и озна­ча­ет отсут­ствие роста часто­ты врож­дён­ных поро­ков раз­ви­тия сре­ди мла­ден­цев, рож­дён­ных после купи­ро­ва­ния дей­ствия мифепристона.

Преж­де­вре­мен­ные роды

Заре­ги­стри­ро­ва­но семь слу­ча­ев преж­де­вре­мен­ных родов на сро­ке менее 37 недель, что соста­ви­ло 2,7%. Сред­не­ста­ти­сти­че­ский пока­за­тель по США − 10% (35).

Мно­го­плод­ные беременности

Заре­ги­стри­ро­ва­но девять слу­ча­ев рож­де­ния близ­не­цов (4,3% от всех бере­мен­но­стей), что не пре­вы­ша­ет сред­не­ста­ти­сти­че­ских показателей.

Обсуждение

Без­опас­ность прогестерона

Про­ге­сте­рон − гор­мон при­род­но­го про­ис­хож­де­ния, выра­ба­ты­ва­е­мый жёл­тым телом и пла­цен­той и необ­хо­ди­мый для под­дер­жа­ния транс­пла­цен­тар­но­го барье­ра бере­мен­но­сти. Про­ге­сте­рон без­опас­но исполь­зу­ют при бере­мен­но­сти уже более 50 лет (36). Аме­ри­кан­ское обще­ство репро­дук­тив­ной меди­ци­ны заяв­ля­ет об отсут­ствии дол­го­сроч­ных рис­ков при исполь­зо­ва­нии про­ге­сте­ро­на во вре­мя бере­мен­но­сти (37). Управ­ле­ние по над­зо­ру за каче­ством пище­вых про­дук­тов и меди­ка­мен­тов США (FDA) при­сво­и­ло про­ге­сте­ро­ну кате­го­рию Б при исполь­зо­ва­нии во вре­мя бере­мен­но­сти, в отли­чие от син­те­ти­че­ских про­ге­сти­нов (38).

Таб­ли­ца 1: Купи­ро­ва­ние дей­ствия мифе­при­сто­на по срав­не­нию с отчет­ным кон­троль­ным уров­нем выжи­ва­е­мо­сти в 25% при отсут­ствии лечения

Все груп­пы

547

261

286

48%

<0,001

0,44−0,52

Высо­кая доза орально

31

21

10

68%

<0,001

0,51−0,84

Внут­ри­мы­шеч­но, все группы

125

80

45

64%

<0,001

0,56−0,72

ВМ, 1 иньекция

50

24

26

48%

<0,001

0,34−0,62

ВМ, 2−5 иньекц.

36

21

15

58%

<0,001

0,42−0,74

ВМ, 6−8 иньекц.

9

9

0

100%

<0,001

0,67−1

ВМ, 9−10 иньекц.

10

9

1

90%

<0,001

0,77−1,0

ВМ, 11 или более иньекц.

19

17

2

89%

<0,001

0,76−1,0

Ораль­но, все группы

119

64

55

54%

<0,001

0,45−0,63

Ораль­ные кап­су­лы ваги­наль­ное, все дозы

156

61

95

39%

<0,001

0,31−0,47

Ваги­наль­ные суппозитории

34

11

23

32%

0,161

0,17−0,48

Недав­нее ретро­спек­тив­ное иссле­до­ва­ние бес­пло­дия в груп­пе жен­щин в Дании пред­по­ло­жи­ло воз­мож­ное уве­ли­че­ние рис­ка воз­ник­но­ве­ния остро­го лим­фоб­ласт­но­го лей­ко­за и сим­па­ти­че­ской ней­роб­ла­сто­мы у детей, мате­ри кото­рых при­ни­ма­ли про­ге­сте­рон в тече­ние трёх или более цик­лов (39). Тем не менее, попу­ля­ция, стра­да­ю­щая бес­пло­ди­ем, рас­смот­рен­ная в дат­ском иссле­до­ва­нии, при­ни­мав­шая про­ге­сте­рон и дру­гие меди­ка­мен­ты в тече­ние мно­гих цик­лов, суще­ствен­но отли­ча­ет­ся от нашей попу­ля­ции фер­тиль­ных жен­щин, при­ни­мав­ших про­ге­сте­рон единоразово.

Таб­ли­ца 2: Аку­шер­ский срок по срав­не­нию с уров­нем купи­ро­ва­ния дей­ствия мифепристона

5 недель

76

19

57

25%

0,5

0,15−0,35

6 недель

113

52

61

46%

<0,001

0,37−0,55

7 недель

102

50

52

49%

<0,001

0,39−0,59

8 недель

88

54

34

61%

<0,001

0,51−0,72

9 недель

30

23

7

77%

<0,001

0,62−0,92

Таб­ли­ца 3: Врож­дён­ные поро­ки развития

Капил­ляр­ная дис­пла­зия кожи

1

Била­те­раль­ное отсут­ствие паль­ца стопы

1

Одно­сто­рон­нее отсут­ствие двух паль­цев руки

1

Киста сосу­ди­стых сплетений

1

Кистоз­ная нефропатия

1

Одно­сто­рон­няя глухота

1

Сер­деч­ный шум

1

Тера­то­ген­ность мифепристона

Посколь­ку преды­ду­щие иссле­до­ва­ния на людях немно­го­чис­лен­ны, доступ­ные све­де­ния пред­по­ла­га­ют, что мифе­при­стон не явля­ет­ся тера­то­ген­ным (4, 40, 41). Прак­ти­че­ский бюл­ле­тень Аме­ри­кан­ско­го кол­ле­джа аку­ше­ров и гине­ко­ло­гов за март 2014 года заяв­ля­ет об отсут­ствии дока­за­тельств о свя­зи мифе­при­сто­на с тера­то­ген­но­стью (42). Наши дан­ные, отра­жа­ю­щие самое боль­шое коли­че­ство мла­ден­цев, под­верг­ших­ся воз­дей­ствию мифе­при­сто­на при внут­ри­утроб­ном раз­ви­тии, так­же сви­де­тель­ству­ют о том, что риск воз­ник­но­ве­ния врож­дён­ных поро­ков раз­ви­тия сре­ди жен­щин, купи­ро­вав­ших абор­тив­ное дей­ствие мифе­при­сто­на, не выше, чем в целом сре­ди населения.

Огра­ни­че­ния в исследовании

Насто­я­щее иссле­до­ва­ние огра­ни­че­но тем, что не явля­ет­ся ран­до­ми­зи­ро­ван­ным пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мым иссле­до­ва­ни­ем. Одна­ко, пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мое иссле­до­ва­ние груп­пы жен­щин, сожа­ле­ю­щих об абор­те и жела­ю­щих сохра­нить бере­мен­ность, явля­лось бы неэтич­ным. Кро­ме того, хотя чис­ло вышед­ших из-под наблю­де­ния жен­щин и неболь­шое, это мог­ло повли­ять на резуль­та­ты. Так­же сбор неко­то­рых дан­ных был неполным.

Одним потен­ци­аль­но иска­жа­ю­щим фак­то­ром явля­ет­ся отбор живых эмбри­о­нов с помо­щью УЗИ до при­ме­не­ния пер­вой дозы про­ге­сте­ро­на. Воз­мож­но, что эмбри­о­ны, живые на момент УЗИ, смог­ли бы выжить и без про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии. Одна­ко, в наше иссле­до­ва­ние были вклю­че­ны так­же несколь­ко жен­щин, начав­ших про­ге­сте­ро­но­вую тера­пию до доку­мен­таль­но­го под­твер­жде­ния жиз­ни эмбри­о­на на УЗИ. Несо­мнен­но, в дан­ную груп­пу попа­да­ли и те жен­щи­ны, эмбри­о­ны кото­рых умер­ли до нача­ла про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии. Вклю­че­ние таких жен­щин в иссле­до­ва­ние искус­ствен­но зани­жа­ло бы уро­вень успеш­но­сти про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии. Точ­ное чис­ло жен­щин, про­шед­ших или не про­шед­ших уль­тра­зву­ко­вое обсле­до­ва­ние до нача­ла тера­пии, ока­за­лось неиз­вест­ным для наших иссле­до­ва­те­лей. Если бы уль­тра­зву­ко­вое обсле­до­ва­ние было лег­ко­до­ступ­ным, было бы разум­но сна­ча­ла обя­за­тель­но под­твер­дить или хотя бы про­ве­рить жиз­не­спо­соб­ность эмбри­о­на или пло­да до нача­ла лече­ния во избе­жа­ние при­е­ма про­ге­сте­ро­на без надоб­но­сти и для исклю­че­ния вне­ма­точ­ной бере­мен­но­сти до нача­ла про­ге­сте­ро­но­вой терапии.

Выводы

При­ме­не­ние про­ге­сте­ро­на для купи­ро­ва­ния дей­ствия мифе­при­сто­на, явля­ю­ще­го­ся кон­ку­рент­ным бло­ка­то­ром про­ге­сте­ро­но­вых рецеп­то­ров, ока­за­лось и без­опас­ным, и эффек­тив­ным. Про­ге­сте­ро­но­вая тера­пия явля­ет­ся био­ло­ги­че­ски целе­со­об­раз­ной, пока­зав­шей ранее свою эффек­тив­ность на живот­ных и под­твер­жден­ной дан­ным иссле­до­ва­ни­ем серии слу­ча­ев, про­де­мон­стри­ро­вав­шим ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мую раз­ни­цу в выжи­ва­нии меж­ду груп­па­ми, про­шед­ши­ми лече­ние, и исто­ри­че­ски­ми кон­троль­ны­ми дан­ны­ми. Мифе­при­стон ока­зы­ва­ет эмбрио­цид­ный и абор­тив­ный эффект, но не явля­ет­ся тера­то­ген­ным; про­ге­сте­рон не вызы­ва­ет врож­дён­ные поро­ки развития.

Осно­вы­ва­ясь на ука­зан­ных новых дан­ных, жен­щи­нам, жела­ю­щим купи­ро­вать дей­ствие мифе­при­сто­на, могут быть пред­ло­же­ны две целе­со­об­раз­ные схе­мы лечения:

1. Мик­ро­ни­зи­ро­ван­ный про­ге­сте­рон (200 мг) по две кап­су­лы перо­раль­но в воз­мож­но корот­кие сро­ки, затем по 2 кап­су­лы 200 мг ораль­но два раза в день в тече­ние трёх дней, далее по 2 кап­су­лы 200 мг еже­днев­но перед сном до кон­ца пер­во­го триместра;

А так­же

2. Про­ге­сте­рон 200 мг внут­ри­мы­шеч­но в воз­мож­но корот­кие сро­ки, затем 200 мг внут­ри­мы­шеч­но один раз в день на вто­рой и тре­тий день, затем через день − все­го семь инъ­ек­ций. Неко­то­рые леча­щие вра­чи могут поре­ко­мен­до­вать про­дол­жить курс внут­ри­мы­шеч­ных инъ­ек­ций, посколь­ку дан­ная реко­мен­да­ция осно­вы­ва­ет­ся на срав­ни­тель­но неболь­шом коли­че­стве случаев.

Рекомендации для дальнейших исследований

Мы пред­ла­га­ем вклю­чить в даль­ней­шие иссле­до­ва­ния ран­до­ми­зи­ро­ван­ные кон­тро­ли­ру­е­мые иссле­до­ва­ния, срав­ни­ва­ю­щие дозы про­ге­сте­ро­на и спо­со­бы его при­ме­не­ния, кото­рые опре­де­лят, какие спо­со­бы при­ме­не­ния, дозы и про­дол­жи­тель­ность про­ге­сте­ро­но­вой тера­пии явля­ют­ся наи­бо­лее эффек­тив­ны­ми и ока­зы­ва­ют наи­мень­шую нагруз­ку на пациента.

Авто­ры выра­жа­ют при­зна­тель­ность Саре Литтл­филд за усер­дие в сбо­ре и под­го­тов­ке дан­ных и помощь с орга­ни­за­ци­он­ны­ми задачами.

Спи­сок литературы

1. Jones RK and Jerman J. Abortion incidence and service availability in the United States, 2014. Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2017, 49(1), DOI: 10.1363/psrh.12015.

2. Delgado G, Davenport M. Progesterone Use to Reverse the Effects of Mifepristone. Ann Pharmacother 2012;46. Published Online, 27 Nov 2012, theannals.com, DOI: 10.1345/aph.1R252.

3. Medication Guide, Mifeprix. www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm088643.pdf (accessed November 19, 2016).

4. Creinin, M, Gemzell Danielsson, K. Chapter 9, Medical abortion in early pregnancy, in Management of Unintended and Abnormal Pregnancy: Comprehensive Abortion Care. Published Online: 22 May 2009 DOI:10.1002/9781444313031.ch9.

5. Heikinheimo O, Kekkonen R, Lahteenmaki P. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestins action. Contraception 2003;68:421–6.

6. Sarkar NN. Mifepristone: bioavailability, pharmacokinetics and use-effectiveness. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Bio; 2002;101:113–20.

7. Drug Bank Progesterone. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00396 (accessed 2011 Oct 8).

8. Johannisson E, Oberholzer M, Swahn ML, Bygdeman M. Vascular changes in the human endometrium following the administration of the progesterone antagonist RU 486. Contraception 1989; 39: 103–107.

9. Schindler AM, Zanon P, Obradovic D, Wyss R, Graff P, Hermann WL. Early ultrastructural changes in RU-486-exposed decidua. Gynecol Obstet Invest 1985; 20: 62–67.

10. Swahn ML, Bygdeman M. The effect of the antiprogestin RU 486 on uterine contractility and sensitivity to prostaglandin and oxytocin. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: 126–134.

11. Herrmann WL, Schindler AM, Wyss R, Bishof P. Effects of the antiprogesterone RU 486 in early pregnancy and during the menstrual cycle. In: Beaulieu EE, Siegel S, eds. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum, New York, 1985: 259–262.

12. Ottander U, et al. A Putative Stimulatory Role of Progesterone Acting via Progesterone Receptors in the Steroidogenic Cells of the Human Corpus Luteum. Biology of Reproduction March 1, 2000 vol. 62 no. 3 655–663.

13. Yamabe, S; Katayana, K; Mochuzuki, M Folio endocrine. 65, 497–511, 1989. The Effects of RU486 and Progesterone on Luteal Function During Pregnancy.

14. http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/incomplete+abortion (accessed November 20, 2016).

15. Beaulieu EE. RU-486: An antiprogestin steroid with contragestive effect in women. In Baulieu EE,

Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. New York, Plenum, 1985. pp. 2–6.

16. Grossman D et al. Continuing pregnancy after mifepristone and “reversal” of first-trimester medical abortion: A systematic review, Contraception (2015) September 2015 Volume 92, Issue 3, pp. 206–211, DOI: 10.1016/j.contraception.2015.06.001).

17. Davenport M, Delgado G, Khauv V. Embryo survival after mifepristone: review of the literature. Issues in Law and Medicine 2017, 32 (1): 3–18.

18. Ylikorkala O, Alfthan H, Kääriäinen M, Rapeli T, Lähteenmäki P. Outpatient therapeutic abortion with mifepristone. Obstet Gynecol 1989;74:653–7.

19. Maria B, Chaneac M, Stampf F, Ulmann A. [Early pregnancy interruption using anantiprogesterone steroid: Mifepristone (RU 486)]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1988;17:1089–94.

20. Carol W, Klinger G. [Experiences with the antigestagen mifepristone (RU 486) in the interruption of early pregnancy]. Zentralbl Gynakol 1989;111:1325–8.

21. Somell C, Olund A. Induction of abortion in early pregnancy with mifepristone. Gynecol Obstet Invest 1990;29:13–5.

22. Kovacs L, Sas M, Resch BA, Ugocsai G, Swahn ML, Bygdeman M, Rowe PJ. Termination of very early pregnancy by RU 486–an antiprogestational compound. Contraception 1984;29:399–410.

23. Kovacs L, Termination of Very Early Pregnancy with Different Doses of RU-486: A Phase I Controlled Clinical Trial. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 179–198. New York, Plenum, 1985.

24. Swahn ML. S. Cekan, G. Wang, V. Lundstom, and M. Bygdeman. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 249–258. New York, Plenum, 1985.

25. Herrmann WL, Schindler AM, Wyss R, et al: Effects of the antiprogesterone RU 486 in early pregnancy and during the menstrual cycle. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 179–198. New York, Plenum, 1985.

26. Herrmann W, Wyss R, Riondel A, Philibert D, Teutsch G, Sakiz E, Baulieu EE. [The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy]. Comptes Rendus Seances Acad Sci III. 1982 May 17;294(18):933–8. French.

27. Vervest HAM, Haspels AA, Preliminary results with antiprogesterone RU-486. (mifepristone) for interruption of early pregnancy. FertilSteril. 1985;44: 627–32.

28. Haspels AA Interruption of early pregnancy by the antiprogestational compound RU 486 In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 199–210, New York, Plenum, 1985.

29. Haspels AA. Interruption of early pregnancy by an anti-progestational compound, RU 486. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985 Sep;20(3):169.

30. Cameron IT, Michie AF, Baird DT. Therapeutic abortion in early pregnancy with antiprogestogen RU486 alone or in combination with prostaglandin analogue (gemeprost). Contraception 1986;34:459–68.

31. Cameron IT, Baird DT. Early pregnancy termination: a comparison between vacuum aspiration and medical abortion using prostaglandin (16,16 dimethyl-trans-delta 2‑PGE1 methyl ester) or the antiprogestogen RU 486. Br J Obstet Gynaecol. 1988 Mar; 95(3):271–6.

32. Elia D. Clinical study of RU 486 in early pregnancy In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 211–220. New York, Plenum, 1985.

33. Spitz IM, Bardin W, Benton L, Robbins A, et al. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol. N Engl J Med 1998;338:1241–7. DOI: 0.1056/NEJM199804303381801.

34. CDC MMWR January 11, 2008 / 57(01);1–5.

35. Preterm Birth. http://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/pretermbirth.htm (accessed December 7, 2016).

36. Dante G, Vaccaro V, Facchinetti. Use of progestogens in early pregnancy. Facts, Views and Vision. ObGyn. 2013 5(1): 66–71.

37. Progesterone. https://www.asrm.org/detail.aspx?id=1881(accessed December 3, 2016).

38. Progesterone package insert. https://www.drugs.com/pro/progesterone-capsule.html. (accessed December, 3, 2016).

39. Hargreave M, et al. Maternal use of fertility drugs and risk of cancer in children–a nationwide population-based cohort study in Denmark. Int. J. Cancer: 136, 1931–1939 (2015).

40. Bernard N, Elefant E, Carlier P, Tebacher M, Barjhoux CE, Bos-Thompson MA, Amar E, Descotes J, Vial T. Continuation of pregnancy after first-trimester exposure to mifepristone: an observational prospective study. BJOG. 2013 Apr;120(5):568–74. DOI: 10.1111/1471–0528.12147. Epub 2013 Jan.

41. Regine Sitruk-Ware a, Angela Davey , Edouard Sakiz. Fetal malformation and failed medical termination of pregnancy. The Lancet, Volume 352, Issue 9124, Page 323, 25 July 1998.

42. Medical Management of First Trimester Abortion. ACOG Practice Bulletin 143 March 2014, reaffirmed 2016.

Ори­ги­нал ста­тьи на англий­ском язы­ке Delgado et al Issues in Law & Medicine, Volume 33, Number 1, 2018 Revisions — FINAL: The Successful Reversal of the Effects of Mifepristone Using Progesterone опуб­ли­ко­ван в жур­на­ле Issues in Law & Medicine, Volume 33, Number 1, 2018. Источ­никPDF

Peredumala.ru

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Размер шрифта: A- 16 A+
Цвет темы:
Цвет полей:
Шрифт: Arial Times Georgia
Текст: По левому краю По ширине
Боковая панель: Свернуть
Сбросить настройки